La ultrafiltración tangencial (TFF, por sus siglas en inglés, Tangential Flow Filtration) se ha consolidado como una metodología indispensable en el ámbito de la separación, purificación y concentración de biomoléculas terapéuticas. Su eficacia radica en un principio operativo fundamentalmente diferente al de la filtración convencional, permitiendo el procesamiento de volúmenes de fluidos con una eficiencia notable y un menor riesgo de ensuciamiento de la membrana.
Principios Fundamentales de la Filtración Tangencial
A diferencia de la filtración de flujo normal (o de extremo muerto), donde el líquido se fuerza a través de la membrana perpendicularmente, la TFF opera mediante el flujo de la solución de alimentación en paralelo, o tangencialmente, a través de la superficie de la membrana. Este flujo tangencial genera una fuerza de barrido o de cizallamiento en la superficie de la membrana. Dicha fuerza es crucial, ya que recoge el material retenido y lo impulsa hacia el extremo de salida del dispositivo de filtrado, en lugar de permitir que se deposite y forme una capa de ensuciamiento.
Este método de filtración eficaz permite procesar tanto volúmenes grandes como pequeños con una menor superficie de membrana y un menor riesgo de ensuciamiento del filtro. La TFF es, por tanto, una técnica de filtración fundamental que se utiliza en todo el flujo de trabajo de bioprocesamiento, abarcando desde la investigación y el desarrollo de productos hasta la fabricación a gran escala.
Tipos de Membranas y Configuraciones
Las membranas utilizadas en TFF están disponibles en una amplia gama de materiales y configuraciones, diseñadas para adaptarse a diversas aplicaciones.
Casetes de Láminas Planas
Los casetes de láminas planas, formados por varias capas de membrana apiladas una sobre otra con una malla tejida entre ellas, son ideales para procesos que exigen un mayor flujo. A medida que el producto fluye a través de cada una de las capas de malla, la alimentación se ve forzada a entrar en un flujo turbulento. La ventaja del flujo turbulento es que mejora el barrido de la superficie de la membrana y evita que el material se acumule y ensucie el filtro. El proceso manual y laborioso de ensamblar estos casetes, que implica apilar correctamente las membranas, las juntas y los insertos de la placa de filtro en un soporte, seguido de la meticulosa tarea de apretar uniformemente los pernos del soporte, aunque tedioso y propenso a errores, es un aspecto a considerar en su implementación.
Módulos de Fibra Hueca
Los módulos de fibra hueca presentan una geometría de flujo más simple que el casete de lámina plana. Son estructuras cilíndricas que albergan un haz de fibras tubulares autoportantes. Con este formato, el material se desplaza a través del lumen de la fibra hueca en un flujo muy laminar, lo que resulta en un menor esfuerzo cortante y un procesamiento más suave. Estas membranas están constituidas por carcasas cilíndricas que contienen un número variable de fibras huecas. Las configuraciones de fibra hueca tienen una estructura única que permite un control más fácil del flujo y el rechazo durante la producción y la limpieza.
Módulos de Membranas Tubulares
Los módulos de membranas tubulares también están constituidos por carcasas cilíndricas que contienen un número variable de tubos. La circulación del fluido a presión se realiza paralelamente a la superficie de las membranas en el espaciador.
Membranas de Enrollamiento en Espiral
Enrolladas alrededor de un colector central perforado, las membranas forman unos módulos de filtración de enrollamiento en espiral.
Optimización del Proceso TFF
La eficiencia del rendimiento de la TFF es un acto de equilibrio entre encontrar la química y el formato de membrana correctos y la combinación adecuada de presión transmembrana (TMP) y tasas de flujo cruzado (CFF).
Presión Transmembrana (TMP)
La precisión con la que se puedan medir y controlar la presión y las tasas de flujo tiene un impacto directo en el rendimiento y la eficiencia de su proceso TFF. Si la TMP es demasiado alta, la capa de gel formada en la membrana se vuelve demasiado densa, lo que restringe gravemente el flujo hacia el permeado.
Tasas de Flujo Cruzado (CFF)
Si el CFF es demasiado alto, pasarán más moléculas a través del retenido, lo que reducirá el flujo del permeado, resultando en tiempos de procesamiento prolongados que podrían poner en peligro el producto final.
Además, una combinación incorrecta de las tasas de flujo de la bomba con el diámetro interno (ID) y la resistencia de la tubería puede causar cavitación o velocidades de fluido que pueden dañar el producto.
¿Qué es la filtración por membranas y la ultrafiltración?¿Para qué sirve en el tratamiento de aguas?
Sistemas de TFF: Manuales vs. Automatizados
La configuración típica de un TFF manual o semiautomático consta de bombas, básculas, manómetros, válvulas manuales, sensores, tubos y recipientes. Más allá de la configuración, el mayor desafío del procesamiento manual de TFF es la carga que supone para el operador. La supervisión continua para mantener la configuración, garantizar la coherencia en todos los parámetros del proceso, intervenir cuando sea necesario y documentar manualmente todos los puntos de datos supone una carga para el usuario. Para las empresas de bioprocesamiento que tienen la intención de fabricar, estas ineficiencias generan mayores gastos operativos y menores márgenes de ganancia.
Los sistemas de filtración de flujo tangencial automatizados alivian muchas de las dificultades inherentes al procesamiento manual de TFF. Estos sistemas generalmente llegan probados y listos para usar, con todas las bombas, sensores, válvulas y otros componentes necesarios para las operaciones estándar. El software utilizado para controlar un sistema de TFF permite a los usuarios no solo automatizar el control de procesos, sino también documentar, transferir y revisar de forma segura los datos del proceso. Según el software del sistema TFF, se pueden utilizar avisos y alertas para mantener a los operadores informados sobre el estado de su proceso o notificarles los cambios necesarios. Un sistema TFF más sofisticado puede incluir funciones como control basado en recetas para automatizar operaciones unitarias completas, software de tendencias para ayudar a visualizar y trazar los pasos del proceso o capacidades de red para monitorear y controlar la operación de forma remota. Según el proveedor del sistema, pueden estar disponibles opciones de personalización y funciones de conectividad adicionales a pedido.
Selección del Sistema TFF Ideal
La selección del sistema TFF ideal no es una solución única. Los factores relacionados con los requisitos del proceso, las capacidades de automatización, la facilidad de uso, el presupuesto y el cumplimiento normativo influyen en el proceso de selección. Los requisitos del sistema TFF para los estudiantes de investigación en un laboratorio académico variarán enormemente de las necesidades de los operadores que producen productos terapéuticos. Más allá de cualquier investigación o desarrollo de formulación actual, también es necesario tener en cuenta la planificación futura. En muchos casos, la escalabilidad es un factor crítico para seleccionar un sistema TFF, ya que afectará directamente las capacidades de producción. La incapacidad de aumentar el volumen de producción dentro de los plazos asignados y al mismo tiempo mantener los estándares de calidad crea cuellos de botella que ponen en riesgo los proyectos e incluso a las empresas farmacéuticas.
Desde el desarrollo de procesos hasta la fabricación con cGMP y cada paso intermedio, los sistemas KrosFlo® TFF conforman una de las carteras de sistemas TFF más innovadoras y completas de la industria.
Avances Tecnológicos en TFF
Las tecnologías TFF evolucionan constantemente para satisfacer las crecientes necesidades de nuevas modalidades, al tiempo que exploran mejoras de procesos para productos biológicos conocidos, como los anticuerpos monoclonales (mAb). La tecnología de casetes de láminas planas se ha convertido en una innovación importante en la filtración por membranas, ofreciendo ventajas notables como mayores caudales de permeado, mayores áreas de membrana y formatos compactos, reutilizables y fácilmente expandibles.
Avances en Analítica de Procesos
Las tecnologías de automatización de procesos (PAT) también están abriendo puertas a nuevos métodos de automatización y control dentro de TFF. Las últimas dos décadas nos han traído sensores de conductividad y pH en línea. Estos han reducido la cantidad de pasos de muestreo y análisis manuales necesarios durante la producción. Si bien las innovaciones recientes también han adoptado la tecnología de detección de rayos ultravioleta en línea, es importante reconocer sus limitaciones. Estos sensores, que incluyen opciones de longitud de onda simple y doble, mejoran las capacidades analíticas y respaldan la detección precisa de rupturas. Sin embargo, son susceptibles a la sobresaturación y pueden no ser viables como soluciones analíticas primarias en entornos de fabricación GMP.
Un avance fundamental que aborda estos desafíos es la integración de espectrofotómetros de trayectoria variable en línea. Esta tecnología proporciona mediciones de concentración en tiempo real directamente dentro del proceso TFF, optimizando el uso de datos de espectroscopia UV-visible. Cuando se integra con un sistema TFF automatizado, esto permite ajustes inmediatos a los procesos de ultrafiltración/diafiltración (UF/DF) basados en retroalimentación analítica en vivo, mejorando significativamente los tiempos de ciclo y reduciendo la variabilidad del proceso.
Aplicaciones Industriales de la TFF
La filtración tangencial encuentra aplicación en una vasta gama de procesos industriales, destacando su versatilidad y eficacia.
Industria Alimentaria y Láctea
La producción de queso por ultrafiltración (UF) se ha consolidado como una de las soluciones más avanzadas dentro de la industria láctea, permitiendo un mayor control sobre la composición de la leche y una mejora significativa en la eficiencia del proceso. A diferencia de los procesos tradicionales, donde el rendimiento está condicionado por la coagulación y el desuerado, la ultrafiltración introduce un cambio estructural: permite trabajar la leche como un sistema fraccionable, concentrando selectivamente proteínas y grasa antes de la formación del coágulo. La filtración tangencial por membranas es un proceso físico basado en la separación selectiva de componentes a través de una membrana bajo presión. La aplicación de la ultrafiltración no supone únicamente una mejora incremental, sino un rediseño completo del proceso de producción de queso. Además, permite estandarizar el contenido proteico de la leche, facilitando la producción de diferentes tipologías de queso con mayor consistencia y control. En términos operativos, la producción de queso mediante ultrafiltración sigue una lógica distinta a la tradicional. Posteriormente, el concentrado se somete a tratamiento térmico y se procede a la adición de cuajo y sal antes del llenado. Uno de los principales beneficios de la ultrafiltración es su impacto directo en el rendimiento quesero. La ultrafiltración introduce un nivel de control sobre el producto final difícil de alcanzar con tecnologías tradicionales. En el proceso tradicional, la coagulación y el desuerado determinan el rendimiento final, con pérdidas inevitables de proteínas en el suero.
Equipos desarrollados para sustituir el Filtro de Diatomeas y la Centrifuga, con un nuevo diseño de membrana tangencial especial para la cerveza, proporcionan una filtración más ecológica, al eliminar el vertido de tierras.
Industria Farmacéutica y Cosmética
En el sector farmacéutico y cosmético, la TFF se emplea para concentrar principios activos, recuperar proteínas o realizar pasos intermedios antes de la filtración estéril. Nuestros productos de filtración de flujo tangencial (TFF) proporcionan soluciones versátiles para aplicaciones farmacéuticas y biofarmacéuticas, tanto de un solo uso como de uso múltiple. Diseñados para optimizar los procesos, estos dispositivos maximizan el rendimiento y la recuperación del producto, mejorando la eficiencia y minimizando la complejidad operativa. La TFF de paso único (Single-pass TFF) con nuestras cápsulas y casetes Pellicon® optimiza el procesamiento al concentrar las corrientes del proceso sin la recirculación de la TFF tradicional. Esta es una forma sencilla de aumentar la capacidad, la concentración y la recuperación del producto al tiempo que se mejora la huella. Las cápsulas Pellicon® con membrana Ultracel® combinan la ultrafiltración y la diafiltración optimizadas con la facilidad de uso y la flexibilidad del proceso. Los casetes Pellicon® 3 ofrecen un alto rendimiento de proteínas y un rendimiento constante, al tiempo que ofrecen una amplia compatibilidad química. Están disponibles con membranas Ultracel® y Biomax® para diferentes necesidades de procesamiento, incluyendo mAbs, plasma, insulina, péptidos y vacunas. Los casetes Pellicon® 2 son ideales para la ultrafiltración y la diafiltración de productos biológicos, incluyendo la concentración, la desalinización y el intercambio de tampones de polisacáridos, suspensiones de virus y soluciones de proteínas.
Tratamiento de Aguas
La ultrafiltración tangencial cerámica (UFTC) se aplica en procesos donde encontramos un influente industrial con un alto nivel de carga. El equipo de UFTC se compone principalmente de dos depósitos de acumulación, un sistema de bombeo de presión y los filtros cerámicos. Como podemos apreciar en la ilustración lateral, que representa un filtro de membranas cerámicas, el flujo de entrada lo hace de forma axial, con lo cual las partículas inciden de forma tangencial a la membrana. Este hecho provoca una separación de las partículas de agua (azules) de las demás (rojas).
El proceso de Ultrafiltración tubular se utiliza principalmente para dos actividades. Para las aguas de origen urbano o industrial, la aplicación de la ultrafiltración tubular nos permite disponer de un efluente con una calidad apta para la reutilización. La calidad del agua, en particular la ausencia de sólidos en suspensión y turbidez, permite considerar el MBR como una herramienta perfecta para el tratamiento previo antes de la desalinización o la preparación de agua de muy alta calidad. Las principales utilizaciones de la tecnología MBR son aumentar la capacidad y mejorar la calidad del agua en plantas convencionales ya existentes, y la posible reutilización de parte o de la totalidad del agua depurada. La depuración mediante MBR (Biorreactor de membrana) es un proceso de fangos activados en el cual el agua depurada no se extrae por sedimentación en un decantador secundario, sino por filtración a través de membranas.
La filtración tangencial está presente en numerosos procesos industriales que requieren una separación eficiente sin comprometer el caudal ni la calidad del producto. La tecnología se aplica para la separación de materias primas y sub-productos reutilizables, la recuperación de agentes químicos utilizados durante el proceso industrial y la depuración para el cumplimiento de los estándares de vertido.
Consideraciones Clave para la Selección de Membranas
Según los parámetros del proceso, se elige el tipo de membrana más adecuado: microfiltración, ultrafiltración o nanofiltración, cada una con un rango específico de corte. Un sistema bien dimensionado no solo mejora la eficiencia del proceso, sino que reduce los costes operativos y alarga la vida útil de los equipos.
El Futuro de la TFF
La demanda de nuevas terapias génicas desafía a los fabricantes a acelerar el desarrollo. Al reemplazar las tecnologías de purificación heredadas por alternativas más escalables, las operaciones posteriores pueden producir mayores economías al tiempo que ofrecen un mayor rendimiento y una mayor producción. La consistencia y la fiabilidad del rendimiento son clave para la fracción de plasma sanguíneo, lo que plantea desafíos para mejorar el rendimiento, mantener la economía del proceso y gestionar los requisitos reglamentarios.
La TFF, con sus continuos avances y adaptaciones, seguirá siendo una tecnología central en el avance de la ciencia y la industria, facilitando la producción de terapias innovadoras y la optimización de procesos industriales críticos.
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