La terapia antirretroviral (TARV) ha transformado radicalmente el manejo de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), permitiendo que muchos individuos vivan vidas más largas y saludables, convirtiendo la condición de una enfermedad terminal a una enfermedad crónica. Sin embargo, el envejecimiento de la población de personas que viven con el VIH (PVVIH) ha traído consigo un aumento de la incidencia de comorbilidades, particularmente las enfermedades cardiovasculares. Las PVVIH presentan una mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular, como hipertensión, diabetes y dislipidemia, lo que las sitúa en una posición de mayor vulnerabilidad. Aunque los avances en la farmacología han dado lugar a nuevos fármacos con perfiles de seguridad mejorados, estos no están exentos de efectos adversos, incluyendo alteraciones en el perfil lipídico. Diversos estudios han evidenciado que las PVVIH tienen un riesgo inherente mayor de desarrollar insuficiencia cardíaca, accidentes cerebrovasculares (ictus) o infarto de miocardio, incluso en comparación con la población general.
La selección del tratamiento antirretroviral más adecuado para cada paciente es un proceso multifacético que considera las características individuales, los resultados de las pruebas de resistencia a medicamentos, la presencia de polifarmacia y el potencial de interacciones farmacológicas. Las guías clínicas nacionales e internacionales, que enfatizan la importancia del tratamiento individualizado, sirven como una referencia fundamental para el manejo del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) y recomiendan un inicio precoz de la terapia tras el diagnóstico.
Entre los regímenes terapéuticos más empleados en España durante el periodo comprendido entre 2015 y 2019 se encontraban las combinaciones de fármacos dolutegravir/abacavir/lamivudina (DTG/ABC/3TC) y elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida fumarato (EVG/C/FTC/TAF). Estudios previos, incluyendo ensayos aleatorizados y controlados, han reportado variaciones mínimas y generalmente sin significación clínica ni estadística en los parámetros lipídicos con ambos regímenes. No obstante, hasta la fecha, existen escasos estudios que comparen directamente estos dos regímenes en cohortes del mundo real.
El objetivo principal de este estudio es realizar una comparación exhaustiva de los cambios en el perfil lipídico y la incidencia de eventos cardiovasculares en una cohorte de la vida real, evaluando tanto a pacientes con VIH previamente no tratados (naive) como a aquellos que ya habían recibido tratamiento antirretroviral (pretratados), y que fueron tratados con EVG/C/FTC/TAF o con DTG/ABC/3TC.
Metodología del Estudio: Un Análisis Retrospectivo de la Vida Real
Para abordar esta cuestión, se llevó a cabo un estudio observacional retrospectivo unicéntrico en un hospital universitario del noroeste de España. La cohorte estuvo compuesta por personas adultas infectadas por el VIH que recibieron tratamiento con EVG/C/FTC/TAF o DTG/ABC/3TC entre marzo de 2015 y junio de 2019. La elección del tratamiento antirretroviral para cada paciente se basó en las recomendaciones de las guías de práctica clínica nacionales vigentes en cada año y en las características clínicas individuales de cada paciente. El periodo de seguimiento se definió como el intervalo desde el inicio de la terapia antirretroviral del estudio hasta su interrupción, el abandono voluntario del tratamiento, la pérdida de seguimiento del paciente, el fallecimiento o la finalización del estudio.
Se incluyeron en el estudio todos los adultos infectados por el VIH que recibieron EVG/C/FTC/TAF o DTG/ABC/3TC durante el periodo de seguimiento. Los criterios de inclusión requerían que los pacientes hubieran firmado el consentimiento informado y que hubieran acudido, como mínimo, a una visita médica de seguimiento. Se excluyeron del análisis a los pacientes que fueron trasladados desde otros centros (hospitales o centros penitenciarios) (n = 93), aquellos que abandonaron voluntariamente el tratamiento sin haber asistido a una visita de seguimiento (n = 10), los que participaban en ensayos clínicos (n = 4) y los que no firmaron el consentimiento informado (n = 3).
El protocolo del estudio fue aprobado por el comité de ética de nuestro hospital, y la investigación se llevó a cabo en estricta conformidad con la Declaración de Helsinki de buenas prácticas clínicas.
Se recopilaron y analizaron diversas variables epidemiológicas, clínicas e inmunovirológicas. Para cada grupo de tratamiento estudiado, se analizaron por separado los datos correspondientes a pacientes naive y pacientes pretratados.
Se registraron los siguientes factores de riesgo cardiovascular: hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo y dislipidemia. La dislipidemia se definió como la presencia de colesterol total ≥ 200 mg/dl, triglicéridos ≥ 150 mg/dl o colesterol LDL ≥ 130 mg/dl. La información sobre estos factores de riesgo se obtuvo a partir de análisis de sangre, registros en la historia clínica o el uso documentado de tratamiento farmacológico (fármacos antihipertensivos, insulina o hipoglucemiantes orales, o tratamiento hipolipidemiante).
Evaluación del Perfil Lipídico y Eventos Cardiovasculares
Se compararon los valores basales del perfil lipídico, que incluían colesterol total (CT), triglicéridos (TG), colesterol LDL (LDL-C) y colesterol HDL (HDL-C), así como los cocientes CT/HDL-C y LDL-C/HDL-C, con los valores obtenidos a las 48 y 120 semanas de iniciar el tratamiento con EVG/C/FTC/TAF o DTG/ABC/3TC. Es importante destacar que, para el análisis del perfil lipídico, se excluyeron del análisis a los pacientes que estaban recibiendo tratamiento hipolipidemiante, tanto antes como durante el seguimiento del estudio. En el análisis estadístico del perfil lipídico, solo se incluyeron aquellos pacientes que habían alcanzado las semanas 48 y 120 de tratamiento en la fecha de corte del estudio y para los cuales existían datos de laboratorio disponibles en dichas semanas. El resto de los pacientes se mantuvieron en los análisis generales.
Antes y durante el periodo de seguimiento del estudio, se registraron los antecedentes de cualquier episodio cardiovascular. Estos eventos incluyeron infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, miocardiopatía, síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST e infarto de miocardio con elevación del segmento ST. A pesar de que los pacientes con prescripción de hipolipemiantes fueron excluidos del análisis específico del perfil lipídico, todos los pacientes fueron incluidos en el análisis de la incidencia de episodios cardiovasculares.
El análisis estadístico se llevó a cabo utilizando el programa SPSS v. 24. Las variables cuantitativas se presentaron como medias ± desviación estándar, mientras que las variables cualitativas se expresaron como porcentajes y frecuencias. Las diferencias entre los grupos se compararon mediante la prueba χ² de Pearson o la prueba exacta de Fisher para las variables categóricas, y la prueba t de Student o la prueba U de Mann-Whitney para las variables continuas. Las medidas repetidas se compararon utilizando la prueba t de Student de muestras emparejadas o la prueba de rangos con signo de Wilcoxon. Se realizó un análisis univariante para todas las covariables. Con el fin de identificar el riesgo de interrupción del tratamiento debido a acontecimientos adversos (AE), se llevó a cabo un análisis de regresión de Cox. Los valores de p iguales o inferiores a 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.
1. INTRODUCCIÓN AL PROBLEMA: Riesgo Cardiovascular: ¿Qué es? - Dr. Andrés Castañeda
Resultados: Perfil Lipídico y Eventos Cardiovasculares
El diseño del estudio y las características basales de la cohorte estudiada se detallan en la Figura 1 y la Tabla 1. En total, 457 pacientes fueron incluidos en el estudio: 266 pacientes recibieron tratamiento con EVG/C/FTC/TAF y 191 pacientes fueron tratados con DTG/ABC/3TC. Ambos grupos de tratamiento mostraron comparabilidad en cuanto a sus características basales. Sin embargo, se observaron diferencias estadísticamente significativas en variables como la edad, el número de pacientes naive y pretratados, el factor de riesgo asociado a la adquisición de la infección por VIH y, entre los pacientes pretratados, en la función renal, los niveles de triglicéridos, la presencia de hipertensión y el historial de tabaquismo.
La mayoría de los pacientes incluidos en el estudio eran de sexo masculino (75,7%). La edad media fue de 49,2 ± 10,7 años, observándose una mayor proporción de pacientes jóvenes en el grupo tratado con EVG/C/FTC/TAF. La gran mayoría de los pacientes (84%) ya había recibido algún tipo de TARV previo. Las razones principales que motivaron el cambio a uno de los tratamientos del estudio fueron la simplificación del régimen (38,0%), la prevención de efectos adversos (31,3%) y la presencia de efectos adversos previos (18,2%). Se observó un mayor porcentaje de pacientes pretratados en el grupo que recibió DTG/ABC/3TC.
En el grupo EVG/C/FTC/TAF, se registraron 8 pacientes pretratados que habían experimentado un evento cardiovascular antes de iniciar el TARV del estudio, en comparación con 5 pacientes pretratados en el grupo DTG/ABC/3TC (p = 0,214). Los pacientes naive de ambos grupos no habían sufrido ningún evento cardiovascular previo al inicio del estudio.
Variaciones en el Perfil Lipídico
Al excluir a los pacientes que recibían tratamiento hipolipidemiante previo o durante el seguimiento (n = 63), se observaron variaciones significativas en el perfil lipídico de los pacientes tratados con EVG/C/FTC/TAF.
En los pacientes naive tratados con EVG/C/FTC/TAF, se detectaron diferencias estadísticamente significativas en el colesterol total (CT), el colesterol LDL (LDL-C) y el colesterol HDL (HDL-C) a las 48 semanas de iniciar el tratamiento. Estas diferencias se mantuvieron a las 120 semanas. Entre los pacientes pretratados, se observaron diferencias estadísticamente significativas en todos los perfiles lipídicos a las 48 semanas. A las 120 semanas, estas diferencias significativas se mantuvieron para el CT, el LDL-C y el HDL-C.
El porcentaje de pacientes naive con valores de CT por encima del rango normal a las 48 semanas (53,6%) y a la semana 120 (48,1%) tras la prescripción de EVG/C/FTC/TAF fue considerablemente superior al valor inicial (22,2%). Asimismo, el porcentaje de pacientes naive con valores de LDL-C superiores a los valores basales también fue mayor (47,5% y 48,1% a las 48 y 120 semanas, respectivamente, frente al 22,5% al inicio del estudio). En los pacientes pretratados, estos valores también se encontraron por encima del intervalo normal: CT elevado a las 48 semanas (57,9%) y a las 120 semanas (56,4%), en comparación con un valor inicial del 27,5%; LDL-C elevado a las 48 semanas (47,7%) y 120 semanas (38,5%), frente a un valor basal del 27,0%; y triglicéridos elevados a las 48 semanas (29,7%) y 120 semanas (25,7%), frente a un valor basal del 24,4%.
En cuanto al grupo tratado con DTG/ABC/3TC, los pacientes naive mostraron variaciones significativas al comparar los valores iniciales de CT, LDL-C y HDL-C con los obtenidos a las 48 semanas. A las 120 semanas, se observaron variaciones significativas en los valores de CT y HDL-C. Estos datos excluyeron a los pacientes con tratamiento hipolipidemiante (n = 2). Entre los pacientes pretratados en este grupo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de lípidos a lo largo del tiempo.
El porcentaje de pacientes naive con valores de CT por encima del rango normal a las 48 semanas (17,6%) y a las 120 semanas (25%) tras la prescripción de DTG/ABC/3TC fue menor en comparación con el grupo EVG/C/FTC/TAF. De manera similar, el porcentaje de pacientes naive con LDL-C elevado fue menor a las 48 semanas (15,6%) y a las 120 semanas (17,9%) en el grupo DTG/ABC/3TC, en contraste con el grupo EVG/C/FTC/TAF.
Al comparar directamente los perfiles lipídicos entre ambos grupos de tratamiento en pacientes pretratados, se encontraron diferencias estadísticamente significativas. En la semana 48, estas diferencias se observaron en el colesterol total (204,1 ± 38,2 mg/dl en el grupo EVG/C/FTC/TAF vs. 187,3 ± 29,4 mg/dl en el grupo DTG/ABC/3TC, p < 0,001) y en el LDL-C (126,1 ± 31,9 mg/dl vs. 113,5 ± 28,5 mg/dl, p = 0,001). En la semana 120, las diferencias estadísticamente significativas persistieron en el colesterol total (201,1 ± 33,4 mg/dl vs. 188,7 ± 33,9 mg/dl, p = 0,013) y en el HDL-C (54,2 ± 15,6 mg/dl vs. 48,3 ± 14,3 mg/dl, p = 0,01).
Incidencia de Eventos Cardiovasculares
Un hallazgo crucial del estudio fue la ausencia de diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de eventos cardiovasculares durante el periodo de seguimiento, tanto en pacientes naive como en pacientes pretratados, independientemente del régimen de tratamiento recibido. Esto sugiere que, a pesar de las diferencias observadas en el perfil lipídico, la tasa de eventos cardiovasculares graves se mantuvo similar entre los grupos.
Conclusiones: Implicaciones Clínicas y Consideraciones Futuras
Los resultados de este estudio retrospectivo de cohortes en la vida real indican que el perfil lipídico experimentó un empeoramiento a lo largo del seguimiento en el grupo de pacientes tratados con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida fumarato (EVG/C/FTC/TAF), tanto en aquellos previamente no tratados (naive) como en los que ya habían recibido tratamiento antirretroviral (pretratados). Este empeoramiento no fue tan pronunciado en el grupo de pacientes que recibieron dolutegravir/abacavir/lamivudina (DTG/ABC/3TC). Las diferencias estadísticamente significativas observadas en el perfil lipídico en pacientes pretratados favorecieron al régimen de DTG/ABC/3TC, especialmente en lo que respecta al colesterol total y LDL-C a las 48 semanas, y al colesterol total y HDL-C a las 120 semanas.
A pesar de estas divergencias en los marcadores lipídicos, es fundamental destacar que ambos regímenes de tratamiento demostraron ser bien tolerados en términos generales, y lo que es más importante, se observaron tasas similares de eventos cardiovasculares entre los grupos. Esta observación es de gran relevancia clínica, ya que sugiere que las alteraciones lipídicas inducidas por EVG/C/FTC/TAF, aunque estadísticamente significativas, podrían no traducirse inmediatamente en un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares a corto y medio plazo en esta cohorte.
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Implicaciones para la Práctica Clínica y la Investigación
Estos hallazgos subrayan la importancia de la monitorización continua del perfil lipídico en pacientes con VIH, independientemente del régimen antirretroviral que reciban. La elección del tratamiento debe seguir basándose en un enfoque individualizado, considerando no solo la eficacia antiviral y el perfil de tolerabilidad general, sino también los factores de riesgo cardiovascular preexistentes de cada paciente. La identificación temprana de cambios lipídicos adversos puede permitir la implementación de estrategias de manejo del riesgo cardiovascular, como modificaciones del estilo de vida o la introducción de terapias hipolipemiantes cuando sea clínicamente apropiado, siempre evaluando cuidadosamente las posibles interacciones farmacológicas con la TARV.
La aparente discrepancia entre los cambios lipídicos y la ausencia de diferencias en eventos cardiovasculares podría deberse a varios factores. La duración del seguimiento del estudio (120 semanas) podría ser insuficiente para detectar diferencias significativas en eventos cardiovasculares, que a menudo requieren periodos de exposición más prolongados. Además, la coexistencia de otros factores protectores o el manejo agresivo de otros factores de riesgo cardiovascular en la cohorte podrían haber enmascarado cualquier efecto diferencial de los regímenes en la incidencia de eventos.
La actividad asistencial desarrollada por el Servicio de Farmacia, en estrecha relación con las actividades clínicas y de soporte logístico, proporciona un terreno fértil para la generación de conocimiento científico. El contacto directo con las actividades clínicas permite plantear interrogantes de investigación cuya solución puede abordarse mediante estudios como el presente. Esta actividad se materializa en la elaboración de comunicaciones científicas para congresos y, en ocasiones, en publicaciones en revistas científicas, alineándose con iniciativas estratégicas para aumentar las aportaciones científicas de los farmacéuticos de hospital.
La investigación futura debería centrarse en estudios con periodos de seguimiento más prolongados para evaluar el impacto a largo plazo de estos regímenes en los eventos cardiovasculares. Asimismo, sería valioso investigar los mecanismos subyacentes a las diferencias observadas en el perfil lipídico y explorar la efectividad de intervenciones específicas para mitigar estos cambios en pacientes con alto riesgo cardiovascular. La continuación de la investigación en esta área es crucial para optimizar la terapia antirretroviral y mejorar la salud cardiovascular a largo plazo de las personas que viven con el VIH.
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